Total Sintesis Bahan Alam

The Total Synthesis of 4-Isocymobarbatol

Pada tahun 1989, pemurnian bijih biomassa yang diarahkan antimutagenik dari ekstrak kasar dari ganggang Cymopolia barbarata menghasilkan isolasi dan karakterisasi 4-isocymobarbatol (13) .3 Struktur hidroeronon monoterpene brominasi ini didirikan secara meyakinkan dengan kristalografi sinar-X; Model tiga dimensi ditunjukkan pada Gambar 1. Sifat antimutagenik 4- isocymobarbatol sangat mengesankan: dalam uji sel bakteri, senyawa ini meniadakan dampak destruktif dua mutagen yang diketahui (2-aminoanthracene dan ethyl methanesulfonate) pada tingkat di bawahnya. Ambang toksisitas. Mekanisme tindakan untuk penghambatan yang diamati ini tidak diperiksa oleh ahli kimia isolasi, juga tidak ada hipotesis yang ditawarkan.

Gambar 1. 4-Isosimobarbatol (dengan struktur kristal sinar-X oleh Wall et al.) 3a

Sintesis total seminalis 4-isocymobarbatol diterbitkan pada tahun 1995 oleh Tanaka dan rekan kerja.4 Menariknya, sintesis mereka didasarkan pada hasil kebetulan yang diamati lima tahun sebelumnya selama percobaan sintesis metabolit alga hijau terkait, siklosokrom (14) .5 Sebagai Ditunjukkan dalam Skema 2, percobaan monoklisasi / eliminasi poliena 15 dengan menggunakan TBCO (2,4,4,6 tetrabromocyclohexa-2,5-dienone) hanya menghasilkan jumlah jejak 16 yang diinginkan, namun menambahkan roda tiga sebagai produk utama pada 35% menghasilkan. Agaknya, oksigen fenolik yang dilindungi MOM berpartisipasi dalam acara siklisasi untuk membentuk intermediate 18; Produk (17) kemudian dibentuk oleh hilangnya kelompok metoksimetil selanjutnya, baik sebagai kation atau melalui perpindahan nukleofilik. Dari jalur ini, perpindahan nukleofilik tampaknya lebih mungkin terjadi, mengingat 2,4,6 - tribromophenoxide dibebaskan selama reaksi berlangsung. Meski 17 bukan yang diinginkan Produk, pada suatu saat kelompok Tanaka menyadari bahwa senyawa ini sebenarnya dilindungi 4-isocymobarbatol; Pengungkapan mereka selanjutnya pada tahun 1995 pada dasarnya menggambarkan pengangkatan kelompok MOM akhir dalam merefluks asam asetat berair secara berurutan. Untuk menghasilkan produk alami

Skema 2. Upaya sintetis Tanaka terhadap siklosokopi (14) tidak melibatkan 4-isocymobarbatol (17) sebagai gantinya.

Seperti banyak sintesis lain dari terpenoid bromosiklik (lihat Skema 1), 1 sikloisasi polinimetrik yang dirominasi oleh biomimetik yang digunakan oleh kelompok Takana untuk membentuk inti molekul berlangsung dengan hasil yang sederhana. Namun, sintesis prekursor siklisasi secara ringkas dan mudah, dan hanya satu langkah (deproteksi) setelah siklisasi diperlukan untuk sampai pada produk alami. Dengan demikian, kami memandang sintesis ini sebagai landasan pembuktian yang ideal untuk mengevaluasi potensi sintetis BDSB dengan menggunakannya untuk efek langkah bromokikliasi kunci (15 →17).

            Rute terakhir kami yang optimal ke 4-isocymobarbatol (13) digambarkan dalam Skema 3.2a Demi perbandingan langsung, Skema 3 juga menggambarkan rute sintetis sebelumnya yang digunakan oleh Tanaka dan rekan kerja. Meskipun intermediet sintetis yang diakses oleh sintesis kami identik dengan sintesis yang digunakan dalam Tanaka, sejumlah perbaikan telah dilakukan. Pertama, kami menemukan bahwa perlindungan bis-metoksimetil untuk memulai bis-fenol 19 dapat dicapai dengan hasil yang hampir kuantitatif dan dengan limbah yang jauh lebih sedikit dengan memanfaatkan nah dan momcl. Selain itu, reaksi kopling antara resultan aril bromida (20) dan geranyl bromida lebih efisien dan produk yang dihasilkan lebih mudah dimurnikan jika cubr dihilangkan (penambahan cuprate di tangan kami memberikan sejumlah produk SN2 yang signifikan, yang hampir tidak mungkin dilakukan Terpisah dengan kromatografi). Yang paling menonjol, bagaimanapun, hasil langkah siklisasi (15 → ​​17) lebih dari dua kali lipat dengan menggunakan BDSB daripada TBCO.

Skema 3. Perbandingan sintesis Tanaka's 4-isocymobarbatol dengan kita sendiri.

Secara keseluruhan, perbaikan kami menghasilkan sintesis (±) -4-isocymobarbatol di. Hasil keseluruhan 53%, dengan langkah bromokikliisasi kunci berlanjut pada hasil 74%. Sintesis ini merefleksikan peningkatan yang nyata dari rute yang telah dipublikasikan sebelumnya (hasil keseluruhan 20%), 4 dengan sebagian besar peningkatan ini karena peningkatan efisiensi langkah siklisasi poliester. Sebenarnya, sepengetahuan kami, hasil 74% yang diamati untuk siklisasi BDSB kami dalam sintesis ini adalah hasil tertinggi yang dilaporkan untuk siklisasi poliester halonium yang diinduksi pada sintesis total produk alami sampai saat ini.

Reference :

Daniel S. Treitler. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products. Colombia : Colombia University

Sintesis Total Mitomycin

Definisi

Mitomycins adalah keluarga produk alami yang mengandung aziridin yang diisolasi dari streptomyces caespitosus atau streptomyces lavendulae. Senyawa tersebut termasuk mitomisin A, mitomisin B, dan mitomisin C. Bila nama mitomycin terjadi sendiri, biasanya mengacu pada mitomisin C; Ini adalah nama nonproprietary internasional untuk mitomycin C.

            

Mitomycin adalah antikanker (sitotoksik) obat. Kanker terbentuk ketika beberapa sel dalam tubuh berkembang biak tak terkendali dan normal. Ada dua jenis kanker. kanker padat dimana bentuk benjolan misalnya tulang, otot, otak membagi dll dan berkembang biak sel-sel norma. Tipe kedua adalah penyakit leukemia lain dan limfoma di mana sel-sel darah abnormal membelah dan berkembang biak. karakteristik lain dari kanker selain pertumbuhan tidak terkendali mencakup kemampuan sel-sel abnormal untuk menyerang jaringan lain di samping mereka atau untuk melepaskan diri dari situs aslinya, perjalanan melalui darah atau getah bening, dan membentuk kanker baru di situs yang berbeda dari tubuh. Ini disebut metastasis. Seperti sel-sel sehat yang normal, sel-sel kanker melalui proses yang berkesinambungan perubahan. Setiap sel terbagi menjadi dua sel anak. Sel-sel ini tumbuh, istirahat dan kemudian membagi lagi. Obat-obatan yang digunakan dalam kemoterapi adalah bahan kimia kuat yang dibuat untuk mengganggu siklus ini dan menghentikan sel-sel dari tumbuh. Mitomycin adalah antitumor antibiotik digunakan secara khusus dalam pengobatan kanker.Mitomycin memperlambat atau menghentikan pertumbuhan dan penyebaran sel kanker dalam tubuh.

          Mitomycin merupakan obat antitumor yang efektif. Hal ini digunakan untuk beberapa jenis kanker, termasuk kanker kandung kemih, anus, dan leher rahim. Hal ini sering dikombinasikan dengan obat lain. Tipe dan luasnya kanker menentukan seberapa efektif obat ini memperlambat atau menghentikan pertumbuhan sel-sel kanker dalam tubuh. Ketika mitomycin diberikan langsung ke dalam kandung kemih, mungkin membantu mencegah kanker kandung kemih datang kembali.

          Kompleksitas masalah muncul dari kebutuhan untuk mengakomodasi fungsionalitas yang sangat interaktif dalam matriks yang agak kompak dan untuk mengatur perkembangan kimia seperti untuk mengekspos dan mempertahankan elemen struktur yang rentan saat sintesis terungkap. Sintesis mitomycin adalah zat kimia yang setara dengan berjalan di kulit telur. "

Biosintesis

          Secara umum, biosintesis semua mitomikin [2] dilanjutkan melalui kombinasi asam 3-amino-5-hidroksibenzoat (AHBA), D-glukosamin, dan fosfat karbamoil, untuk membentuk inti mitosana, diikuti dengan langkah penjahitan khusus. Kunci antara, AHBA, adalah prekursor umum untuk obat antikanker lainnya, seperti rifamycin dan ansamycin.

          Secara khusus, biosintesis dimulai dengan penambahan phosphoenolpyruvate (PEP) menjadi eritrose-4-phosphate (E4P) dengan enzim yang belum ditemukan, yang kemudian dimurnikan untuk memberikan asam heptulosonat 4-amino-3-deoksi-D-arabino 7- Fosfat (aminoDHAP). Selanjutnya, DHQ synthase mengkatalisis penutupan cincin untuk memberi 4-amino3-dehidroquinate (aminoDHQ), yang kemudian mengalami oksidasi ganda melalui aminoDHQ dehydratase untuk memberi 4-amino-dehydroshikimate (aminoDHS). Kunci intermediate, 3-amino-5-hydroxybenzoic acid (AHBA), dibuat melalui aromatisasi oleh AHBA synthase.

Sintesis asam intermediate, 3-amino-5-hydroxy-benzoat kunci.

          Inti mitosane disintesis seperti yang ditunjukkan di bawah ini melalui pengembunan AHBA dan D-glukosamin, walaupun tidak ada enzim spesifik yang menjadi ciri khas yang menengahi transformasi ini. Begitu kondensasi ini terjadi, inti mitosane disesuaikan dengan berbagai enzim. Baik urutan dan identitas langkah-langkah ini belum ditentukan.

• ·         Pengurangan lengkap C-6 - Kemungkinan melalui reduktase tetrahydromethanopterin (H4MPT) F420 dan H4MPT: CoM methyltransferase
• ·         Hidroksilasi C-5, C-7 (diikuti dengan transaminasi), dan C-9a. - Kemungkinan via sitokrom P450 monooxygenase atau benzoate hydroxylase
• ·         O-Metilasi pada C-9a - Kemungkinan via SAM dependent methyltransferase
• ·         Oksidasi pada C-5 dan C8 - Tidak diketahui
• ·         Aminasi intramolekuler untuk membentuk aziridin - tidak diketahui
• ·         Carbamoylation pada C-10 - Carbamoyl transferrase, dengan karbamoil fosfat (C4P) diturunkan dari L-citrulline atau L-arginine

Mekanisme reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati. Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :

Reference :

Danishefsky, S. J.; Scheryantz, J. M. Synlett. 1995, 475

https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins

http://haiyulfadhli.blogspot.co.id/2015/03/anikanker.html

Moreau, B. 2007. The Total Synthesis of Mitomycins. Organic Supergroup