Total Sintesis Bahan Alam

The Total Synthesis of 4-Isocymobarbatol

Pada tahun 1989, pemurnian bijih biomassa yang diarahkan antimutagenik dari ekstrak kasar dari ganggang Cymopolia barbarata menghasilkan isolasi dan karakterisasi 4-isocymobarbatol (13) .3 Struktur hidroeronon monoterpene brominasi ini didirikan secara meyakinkan dengan kristalografi sinar-X; Model tiga dimensi ditunjukkan pada Gambar 1. Sifat antimutagenik 4- isocymobarbatol sangat mengesankan: dalam uji sel bakteri, senyawa ini meniadakan dampak destruktif dua mutagen yang diketahui (2-aminoanthracene dan ethyl methanesulfonate) pada tingkat di bawahnya. Ambang toksisitas. Mekanisme tindakan untuk penghambatan yang diamati ini tidak diperiksa oleh ahli kimia isolasi, juga tidak ada hipotesis yang ditawarkan.

Gambar 1. 4-Isosimobarbatol (dengan struktur kristal sinar-X oleh Wall et al.) 3a

Sintesis total seminalis 4-isocymobarbatol diterbitkan pada tahun 1995 oleh Tanaka dan rekan kerja.4 Menariknya, sintesis mereka didasarkan pada hasil kebetulan yang diamati lima tahun sebelumnya selama percobaan sintesis metabolit alga hijau terkait, siklosokrom (14) .5 Sebagai Ditunjukkan dalam Skema 2, percobaan monoklisasi / eliminasi poliena 15 dengan menggunakan TBCO (2,4,4,6 tetrabromocyclohexa-2,5-dienone) hanya menghasilkan jumlah jejak 16 yang diinginkan, namun menambahkan roda tiga sebagai produk utama pada 35% menghasilkan. Agaknya, oksigen fenolik yang dilindungi MOM berpartisipasi dalam acara siklisasi untuk membentuk intermediate 18; Produk (17) kemudian dibentuk oleh hilangnya kelompok metoksimetil selanjutnya, baik sebagai kation atau melalui perpindahan nukleofilik. Dari jalur ini, perpindahan nukleofilik tampaknya lebih mungkin terjadi, mengingat 2,4,6 - tribromophenoxide dibebaskan selama reaksi berlangsung. Meski 17 bukan yang diinginkan Produk, pada suatu saat kelompok Tanaka menyadari bahwa senyawa ini sebenarnya dilindungi 4-isocymobarbatol; Pengungkapan mereka selanjutnya pada tahun 1995 pada dasarnya menggambarkan pengangkatan kelompok MOM akhir dalam merefluks asam asetat berair secara berurutan. Untuk menghasilkan produk alami

Skema 2. Upaya sintetis Tanaka terhadap siklosokopi (14) tidak melibatkan 4-isocymobarbatol (17) sebagai gantinya.

Seperti banyak sintesis lain dari terpenoid bromosiklik (lihat Skema 1), 1 sikloisasi polinimetrik yang dirominasi oleh biomimetik yang digunakan oleh kelompok Takana untuk membentuk inti molekul berlangsung dengan hasil yang sederhana. Namun, sintesis prekursor siklisasi secara ringkas dan mudah, dan hanya satu langkah (deproteksi) setelah siklisasi diperlukan untuk sampai pada produk alami. Dengan demikian, kami memandang sintesis ini sebagai landasan pembuktian yang ideal untuk mengevaluasi potensi sintetis BDSB dengan menggunakannya untuk efek langkah bromokikliasi kunci (15 →17).

            Rute terakhir kami yang optimal ke 4-isocymobarbatol (13) digambarkan dalam Skema 3.2a Demi perbandingan langsung, Skema 3 juga menggambarkan rute sintetis sebelumnya yang digunakan oleh Tanaka dan rekan kerja. Meskipun intermediet sintetis yang diakses oleh sintesis kami identik dengan sintesis yang digunakan dalam Tanaka, sejumlah perbaikan telah dilakukan. Pertama, kami menemukan bahwa perlindungan bis-metoksimetil untuk memulai bis-fenol 19 dapat dicapai dengan hasil yang hampir kuantitatif dan dengan limbah yang jauh lebih sedikit dengan memanfaatkan nah dan momcl. Selain itu, reaksi kopling antara resultan aril bromida (20) dan geranyl bromida lebih efisien dan produk yang dihasilkan lebih mudah dimurnikan jika cubr dihilangkan (penambahan cuprate di tangan kami memberikan sejumlah produk SN2 yang signifikan, yang hampir tidak mungkin dilakukan Terpisah dengan kromatografi). Yang paling menonjol, bagaimanapun, hasil langkah siklisasi (15 → ​​17) lebih dari dua kali lipat dengan menggunakan BDSB daripada TBCO.

Skema 3. Perbandingan sintesis Tanaka's 4-isocymobarbatol dengan kita sendiri.

Secara keseluruhan, perbaikan kami menghasilkan sintesis (±) -4-isocymobarbatol di. Hasil keseluruhan 53%, dengan langkah bromokikliisasi kunci berlanjut pada hasil 74%. Sintesis ini merefleksikan peningkatan yang nyata dari rute yang telah dipublikasikan sebelumnya (hasil keseluruhan 20%), 4 dengan sebagian besar peningkatan ini karena peningkatan efisiensi langkah siklisasi poliester. Sebenarnya, sepengetahuan kami, hasil 74% yang diamati untuk siklisasi BDSB kami dalam sintesis ini adalah hasil tertinggi yang dilaporkan untuk siklisasi poliester halonium yang diinduksi pada sintesis total produk alami sampai saat ini.

Reference :

Daniel S. Treitler. 2012. Reagents and Strategies for the Total Synthesis of Halogenated Natural Products. Colombia : Colombia University